CJUE, Arrêt du Tribunal de première instance, Artegodan GmbH et autres contre Commission des Communautés européennes., 26/11/2002, T-74/00,

Avis juridique important

62000A0074

Arrêt du Tribunal de première instance (deuxième chambre élargie) du 26 novembre 2002. - Artegodan GmbH et autres contre Commission des Communautés européennes. - Médicaments à usage humain - Procédures communautaires d'arbitrage - Retrait des autorisations de mise sur le marché - Compétence - Critères de retrait - Anorexigènes: amfépramone, clobenzorex, fenproporex, norpseudoéphédrine, phentermine - Directives 65/65/CEE et 75/319/CEE. - Affaires jointes T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00,
T-132/00, T-137/00 et T-141/00.
Recueil de jurisprudence 2002 page II-04945

Sommaire
Parties
Motifs de l'arrêt
Décisions sur les dépenses
Dispositif

Mots clés

1. Rapprochement des législations - Spécialités pharmaceutiques - Autorisation de mise sur le marché - Retrait de l'autorisation - Autorisations «octroyées selon les dispositions du chapitre III» de la directive 75/319 - Notion - Autorisations nationales harmonisées dans le cadre d'une procédure fondée sur l'article 12 de ladite directive - Exclusion

(Directive du Conseil 75/319, art. 12 et 15 bis)

2. Rapprochement des législations - Spécialités pharmaceutiques - Autorisation de mise sur le marché - Retrait de l'autorisation - Motifs établis par la directive 65/65 - Caractère exclusif - Interprétation conformément au principe général de prééminence de la protection de la santé publique

(Directive du Conseil 65/65, art. 11 et 21)

3. Rapprochement des législations - Spécialités pharmaceutiques - Autorisation de mise sur le marché - Retrait de l'autorisation - Motifs établis par la directive 65/65 - Nécessité de données scientifiques ou d'informations nouvelles - Portée - Évolution d'un critère d'appréciation - Exclusion

(Directive du Conseil 65/65, art. 11)

Sommaire

1. L'article 15 bis, paragraphe 1, de la directive 75/319 relative aux spécialités pharmaceutiques prévoit que la modification, la suspension ou le retrait des autorisations de mise sur le marché «octroyées selon les dispositions du [chapitre III]» de cette directive, à l'initiative d'un État membre en vue d'assurer la protection de la santé publique, relèvent de la compétence exclusive de la Commission, statuant après avis du comité des spécialités pharmaceutiques selon les procédures régies par
les articles 13 et 14 de ladite directive. À l'inverse, la modification, la suspension et le retrait des autorisations qui ne relèvent pas du champ de l'article 15 bis demeurent en principe soumis à la compétence exclusive des États membres.

À cet égard, la notion d'autorisation de mise sur le marché octroyée selon les dispositions du chapitre III ne peut pas être interprétée dans le sens qu'elle englobe également les autorisations harmonisées à la suite de la consultation du comité des spécialités pharmaceutiques au titre de l'article 12 de ladite directive.

En effet, l'article 12 instaure, dans le domaine de la compétence des États membres, une procédure purement consultative présentant, en outre, un caractère facultatif, et qui, de surcroît, peut être entamée non seulement par les États membres concernés, mais également par la Commission ou le demandeur ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché. Dans ce contexte, le principe, en vertu duquel la Communauté agit dans les limites des compétences qui lui sont conférées, s'oppose à
l'interprétation de l'article 15 bis dans le sens que l'harmonisation de certaines autorisations de mise sur le marché, dans le cadre d'une procédure fondée sur l'article 12, peut avoir pour effet de dessaisir les États membres concernés de leur compétence, en entraînant l'application de la procédure d'arbitrage prévue par l'article 15 bis pour l'adoption de toute décision ultérieure relative à la suspension ou au retrait de ces autorisations.

( voir points 121, 150, 155 )

2. Les conditions matérielles de retrait d'une autorisation de mise sur le marché sont exclusivement régies par l'article 11 de la directive 65/65 relative aux spécialités pharmaceutiques, conformément à l'article 21 de cette directive énonçant que l'autorisation ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans ladite directive. Ces conditions doivent être interprétées conformément au principe général selon lequel la protection de la santé publique doit
incontestablement se voir reconnaître une importance prépondérante par rapport aux considérations économiques.

( voir points 171, 173 )

3. Le retrait d'une autorisation de mise sur le marché, en application de l'article 11 de la directive 65/65 relative aux spécialités pharmaceutiques, ne se justifie en principe que si l'existence d'un risque potentiel nouveau ou l'hypothèse de l'absence d'efficacité est étayée par des données ou des informations scientifiques et/ou médicales nouvelles objectives. À cet égard, la simple évolution d'un critère d'appréciation, fût-elle fondée sur un «consensus» dans la communauté médicale, ne saurait
justifier, à elle seule, le retrait d'une autorisation si elle ne repose pas sur des données scientifiques ou des informations nouvelles.

( voir points 194, 211 )

Parties

Dans les affaires jointes T-74/00, T-76/00, T-83/00 à T-85/00, T-132/00, T-137/00 et T-141/00,

Artegodan GmbH, établie à Lüchow (Allemagne), représentée par Me U. Doepner, avocat, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-74/00,

Bruno Farmaceutici SpA, établie à Rome (Italie),

Essential Nutrition Ltd, établie à Brough (Royaume-Uni),

Hoechst Marion Roussel Ltd, établie à Denham (Royaume-Uni),

Hoechst Marion Roussel SA, établie à Bruxelles (Belgique),

Marion Merell SA, établie à Puteaux (France),

Marion Merell SA, établie à Barcelone (Espagne),

Sanova Pharma GmbH, établie à Vienne (Autriche),

Temmler Pharma GmbH & Co. KG, établie à Marburg (Allemagne),

représentées par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

parties requérantes dans l'affaire T-76/00,

Schuck GmbH, établie à Schwaig (Allemagne), représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-83/00,

Laboratórios Roussel, Lda, établie à Mem Martins (Portugal), représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans les affaires T-84/00 et T-85/00,

Laboratoires Roussel Diamant SARL, établie à Puteaux, représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-84/00,

Roussel Iberica SA, établie à Barcelone, représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-85/00,

Gerot Pharmazeutika GmbH, établie à Vienne, représentée par Me K. Grigkar, avocat, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-132/00,

Cambridge Healthcare Supplies Ltd, établie à Norfolk (Royaume-Uni), représentée par MM. D. Vaughan, K. Bacon, barristers, et S. Davis, sollicitor, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-137/00,

Laboratoires pharmaceutiques Trenker SA, établie à Bruxelles, représentée par Mes L. Defalque et X. Leurquin, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-141/00,

contre

Commission des Communautés européennes, représentée par MM. H. Støvlbæk et R. Wainwright, en qualité d'agents, assistés de Me B. Wägenbaur, avocat, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie défenderesse,

ayant pour objet une demande d'annulation des décisions de la Commission du 9 mars 2000 concernant le retrait des autorisations de mise sur le marché des médicaments à usage humain contenant, en ce qui concerne les affaires T-74/00, T-76/00 et T-141/00, de l'amfépramone [C (2000) 453], en ce qui concerne les affaires T-83/00 à T-85/00, notamment de la norpseudoéphédrine, du clobenzorex et du fenproporex [C (2000) 608] et, en ce qui concerne les affaires T-132/00 et T-137/00, de la phentermine [C
(2000) 452],

LE TRIBUNAL DE PREMIÈRE INSTANCE

DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES (deuxième chambre élargie),

composé de M. R. M. Moura Ramos, président, Mme V. Tiili, MM. J. Pirrung, P. Mengozzi et A. W. H. Meij, juges,

greffier: Mme D. Christensen, administrateur,

vu la procédure écrite et à la suite de l'audience des 7 et 8 mai 2002,

rend le présent

Arrêt

Motifs de l'arrêt

Cadre juridique

Directive 65/65/CEE

1 Le 26 janvier 1965, le Conseil a adopté la directive 65/65/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques (JO 1965, 22, p. 369). Cette directive a été modifiée à plusieurs reprises, notamment par les directives 83/570/CEE du Conseil, du 26 octobre 1983 (JO L 332, p. 1), et 93/39/CEE du Conseil, du 14 juin 1993 (JO L 214, p. 22) (ci-après, telle que modifiée, la «directive 65/65»). L'article 3 de cette
directive énonce le principe selon lequel aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation ait été préalablement délivrée par l'autorité compétente de cet État membre en vertu de ladite directive ou qu'une autorisation ait été délivrée conformément au règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une
agence européenne pour l'évaluation des médicaments (JO L 214, p. 1).

2 L'article 4 de la directive 65/65 dispose, notamment, que, en vue de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché (ci-après l'«AMM») prévue à l'article 3, le responsable de la mise sur le marché introduit une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membre. Aux termes de l'article 5, cette autorisation est refusée lorsqu'il apparaît que la spécialité pharmaceutique est nocive dans les conditions normales d'emploi, ou que son effet thérapeutique fait défaut ou est insuffisamment
justifié par le demandeur, ou que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, ou que la documentation et les renseignements présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes aux dispositions de l'article 4. Selon l'article 4 ter de la directive 65/65, quand une AMM est délivrée en vertu de l'article 3, l'autorité compétente de l'État membre concerné informe la personne responsable de la mise sur le marché du médicament qu'elle approuve le résumé des
caractéristiques du produit visé à l'article 4, deuxième alinéa, point 9, et dont le contenu est défini à l'article 4 bis.

3 L'article 10, paragraphe 1, de la directive 65/65 énonce que l'autorisation est valable pour cinq ans et renouvelable par périodes de cinq ans après examen par l'autorité compétente d'un dossier reprenant notamment l'état des données de la pharmacovigilance et les autres informations pertinentes pour la surveillance du médicament.

4 L'article 11, premier alinéa, de la directive 65/65 dispose:

«Les autorités compétentes des États membres suspendent ou retirent l'autorisation de mise sur le marché lorsqu'il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou enfin que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L'effet thérapeutique fait défaut lorsqu'il est établi que le médicament ne permet pas d'obtenir de résultats thérapeutiques.»

5 Selon l'article 21 de la directive 65/65, l'AMM ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans cette directive.

Directive 75/318/CEE

6 La directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 1), qui a été modifiée à plusieurs reprises, notamment par les directives 83/570 et 93/39 (ci-après, telle que modifiée, la «directive 75/318»), fixe les règles communes pour la conduite des essais prévus à l'article 4, deuxième alinéa,
point 8, de la directive 65/65 et précise les renseignements qui doivent être joints à la demande d'AMM d'un médicament, en vertu des points 3, 4, 6 et 7 du même alinéa.

7 Les septième et huitième considérants de cette directive sont libellés comme suit:

«considérant que les notions de nocivité et d'effet thérapeutique visées à l'article 5 de la directive 65/65/CEE ne peuvent être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une signification relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte tenu de la destination du médicament; que les documents et renseignements qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché doivent faire ressortir l'aspect favorable de la balance entre l'efficacité et les
risques potentiels; que, dans la négative, la demande doit être rejetée;

considérant que l'appréciation de la nocivité et de l'effet thérapeutique peut évoluer à la suite de nouvelles découvertes et que les normes et protocoles devront être adaptés périodiquement au progrès scientifique».

Directive 75/319/CEE

8 La deuxième directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 13), modifiée à plusieurs reprises, notamment par les directives 83/570 et 93/39 (ci-après, telle que modifiée, la «directive 75/319»), instaure, en son chapitre III (articles 8 à 15 quater), une procédure de reconnaissance mutuelle des AMM nationales (article 9), assortie de procédures
d'arbitrage communautaires.

9 Cette directive prévoit expressément la saisine du comité des spécialités pharmaceutiques (ci-après le «CSP») de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, pour application de la procédure régie par l'article 13, lorsque, dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle instituée par l'article 9, un État membre considère qu'il y a des motifs de supposer que l'autorisation du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé publique, et que les États membres ne
parviennent pas à un accord dans le délai prescrit (article 10 de ladite directive), en cas de décisions divergentes des États membres concernant l'octroi, la suspension ou le retrait des autorisations nationales (article 11), et dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire (article 12). Par ailleurs, elle soumet expressément la modification, la suspension ou le retrait des AMM octroyées selon les dispositions de son chapitre III à l'application des procédures prévues aux articles
13 et 14 (articles 15 et 15 bis). Enfin, à l'article 15 ter, elle prévoit l'application mutatis mutandis des articles 15 et 15 bis aux médicaments autorisés par les États membres, après avis du CSP émis avant le 1er janvier 1995, selon l'article 4 de la directive 87/22/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986, portant rapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie (JO L 15, p. 38). Les procédures
instituées par les articles 12 et 15 bis de la directive 75/319 présentent, en l'espèce, un intérêt particulier.

10 L'article 12 de la directive 75/319 dispose:

«Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les États membres ou la Commission ou le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le [CSP] pour application de la procédure prévue à l'article 13 avant qu'une décision ne soit prise sur la demande, la suspension, le retrait de l'autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenir compte
des informations recueillies [dans le cadre du système de pharmacovigilance prévu au] chapitre V bis.

L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et en informent la personne responsable de la mise sur le marché du médicament.

Les États membres et la personne précitée fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.»

11 L'article 15 bis de la directive 75/319 énonce:

«1. Quand un État membre considère que la modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché, qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre, ou que sa suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement le [CSP] pour application des procédures prévues aux articles 13 et 14.

2. Sans préjudice de l'article 12, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé publique, et jusqu'à ce qu'une décision définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché et l'utilisation du médicament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle mesure.»

12 L'article 13 de la directive 75/319 régit la procédure devant le CSP, lequel émet un avis motivé. Le paragraphe 5 de cet article prévoit que l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments transmet l'avis final du CSP aux États membres, à la Commission et à la personne responsable de la mise sur le marché, en même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les raisons qui motivent ses conclusions. L'article 14 de cette directive régit la procédure décisionnelle
communautaire. Aux termes de son paragraphe 1, premier alinéa, dans les 30 jours suivant la réception de l'avis du CSP, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit communautaire. Selon son paragraphe 1, troisième alinéa, «[d]ans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'[A]gence [européenne pour l'évaluation des médicaments], la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les
raisons des différences». La décision définitive est adoptée selon la procédure de réglementation régie par les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE du Conseil, du 28 juin 1999, fixant les modalités de l'exercice des compétences d'exécution conférées à la Commission (JO L 184, p. 23). Dans le cadre de cette procédure, la Commission est assistée du comité permanent des médicaments à usage humain, institué par l'article 2 ter de la directive 75/318.

Code communautaire des médicaments à usage humain

13 L'ensemble des directives concernant les médicaments à usage humain, qui régissent la «procédure communautaire décentralisée», notamment les directives 65/65, 75/318 et 75/319, a fait l'objet d'une codification par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO L 311, p. 67, ci-après le «code»). Même si le code n'était pas en vigueur lors de l'adoption des décisions attaquées, il
convient, le cas échéant, de le prendre en considération. Dans la mesure où le code reprend dans un ensemble plus structuré, sans les modifier, les dispositions des directives 65/65 et 75/319, l'analyse systématique des dispositions du chapitre III de cette dernière directive s'inscrit dans l'économie de ce code.

Faits à l'origine du litige

14 Les requérantes sont titulaires d'AMM, initialement délivrées par les autorités nationales compétentes, de médicaments contenant des substances anorexigènes «de type amphétaminique». Ces anorexigènes à action centrale - c'est-à-dire qui agissent au niveau du système nerveux central - accélèrent le sentiment de satiété et sont employés dans certains États membres depuis de nombreuses années dans le cadre du traitement de l'obésité.

15 Les requérantes dans les affaires T-74/00, T-76/00 et T-141/00 sont titulaires d'AMM de médicaments contenant de l'amfépramone. Les requérantes dans les affaires T-83/00, T-84/00 et T-85/00 bénéficient, respectivement, d'AMM de médicaments contenant de la norpseudoéphédrine, du clobenzorex et du fenproporex. Quant aux requérantes dans les affaires T-132/00 et T-137/00, elles sont titulaires d'AMM de médicaments contenant de la phentermine.

16 La Commission a adopté, le 9 mars 2000, sur la base de l'article 15 bis de la directive 75/319, trois décisions (ci-après les «décisions attaquées») concernant le retrait des AMM des médicaments à usage humain qui contiennent respectivement de la phentermine [décision C (2000) 452], de l'amfépramone [décision C (2000) 453], ainsi que les substances clobenzorex, fenbutrazate, fenproporex, mazindol, méfénorex, norpseudoéphédrine, phenmétrazine, phendimétrazine ou prophylhexédrine [décision C (2000)
608]. À l'article 1er du dispositif de chacune de ces décisions, la Commission ordonne aux États membres de retirer «les autorisations nationales de mise sur le marché prévues à l'article 3, premier alinéa, de la directive 65/65, concernant les médicaments [contenant la ou les substances examinées], énumérés à l'annexe I» de la décision. Elle motive, à l'article 2 de chacune des décisions attaquées, ce retrait en renvoyant aux conclusions scientifiques, jointes à l'avis final du CSP du 31 août 1999
concernant cette ou ces substances et annexées à la décision (annexe II). Elle impose, à l'article 3 de chacune des décisions attaquées, aux États membres concernés d'exécuter la décision dans un délai de 30 jours à compter de sa notification.

17 Les substances anorexigènes visées par ces décisions avaient déjà fait l'objet de la décision C (96) 3608 final/1 de la Commission, du 9 décembre 1996, concernant l'AMM des médicaments à usage humain contenant les substances suivantes: clobenzorex, norpseudoéphédrine, phentermine, fenproporex, mazindol, amfépramone, phendimétrazine, phenmétrazine, méfenorex (ci-après la «décision du 9 décembre 1996»), après avis du CSP saisi au titre de l'article 12 de la directive 75/319 (voir, ci-après, points
20 à 25). Les décisions attaquées ont été adoptées à la suite d'une réévaluation de ces substances, au titre de l'article 15 bis de cette même directive, à la demande de plusieurs États membres.

18 Selon les réponses des requérantes à une question écrite du Tribunal, la période de validité de cinq ans - définie à l'article 10, paragraphe 1, de la directive 65/65 - des AMM de certains des médicaments qu'elles commercialisent et qui sont visés dans les décisions attaquées était parvenue à expiration avant l'adoption de ces décisions. Au cours de l'audience, les requérantes ont cependant précisé que, lors de cette adoption, lesdites autorisations faisaient l'objet de procédures de
renouvellement devant les autorités compétentes des États membres concernés. Ces procédures ont été interrompues à la suite des décisions attaquées. Les AMM demeuraient ainsi valables, selon les règles nationales applicables, en attendant l'adoption des décisions relatives aux demandes de renouvellement. Ces déclarations n'ont pas été contestées par la Commission.

19 Lors de l'audience, les requérantes ont toutefois ajouté que, dans l'intervalle, les AMM des médicaments en cause en l'espèce ont été soit suspendues, soit retirées en exécution des décisions attaquées, par les autorités compétentes des États membres concernés. Elles ont confirmé, en réponse à une question du Tribunal, que, dans l'hypothèse d'une annulation des décisions attaquées pour incompétence de la Commission, la reprise, le cas échéant, de la commercialisation des médicaments considérés
serait subordonnée à l'adoption de décisions positives par les autorités nationales compétentes.

Décision C (96) 3608 final/1 de la Commission, du 9 décembre 1996

20 Le 17 mai 1995, la République fédérale d'Allemagne a saisi le CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319 en faisant état de ses préoccupations à l'égard des risques présentés par certains anorexigènes agissant par voie centrale. Cette demande visait, d'une part, les anorexigènes «de type amphétaminique» - commercialisés par les requérantes - qui augmentent la neurotransmission au niveau des neurotransmetteurs (catécholamine) et produisent habituellement un effet stimulant et, d'autre
part, les anorexigènes sérotoninergiques, lesquels agissent en augmentant la libération et en inhibant la recapture de la sérotonine et n'ont pas d'effet stimulant ou euphorisant. L'autorité nationale compétente soupçonnait ces médicaments de provoquer une hypertension artérielle pulmonaire primitive (ci-après l'«HPP»).

21 Le CSP a ouvert la procédure prévue par l'article 13 de la directive 75/319 en vue d'examiner ces deux catégories d'anorexigènes.

22 Dans son rapport d'évaluation scientifique du 5 février 1996, le rapporteur, le Dr Le Courtois, a analysé le bilan bénéfices/risques présenté par les anorexigènes. Dans ce cadre, il a, d'une part, relevé le risque d'HPP, «le plus souvent fatale», ainsi que le fait que les anorexigènes, combinés à un régime, induisent une perte de poids de 3 à 4 kg et «sont souvent prescrits dans un but esthétique à des jeunes femmes qui ne sont pas vraiment obèses». Il en a déduit que des mesures restrictives
concernant l'utilisation des anorexigènes étaient justifiées, car, à défaut de telles mesures, «les risques liés à l'utilisation d'anorexigènes surpasseraient manifestement le bénéfice thérapeutique». Il a, d'autre part, souligné: «[...] lorsque l'obésité est d'une gravité telle qu'elle réduit l'espérance de vie du patient, l'adjonction d'un traitement pharmacologique est nécessaire, dans le contexte d'une approche globale incluant des mesures diététiques, une psychothérapie, de l'exercice. Les
anorexigènes représentent aujourd'hui le seul traitement pharmacologique disponible, et trouvent ainsi leur place dans le traitement de l'obésité.» Il a conclu en préconisant une harmonisation de certaines données contenues dans le résumé des caractéristiques du produit en ce qui concerne les médicaments en cause.

23 Le 17 juillet 1996, le CSP a émis trois avis finals relatifs respectivement à l'amfépramone, à la phentermine, et au troisième groupe de substances «de type amphétaminique» considérées, composé notamment du clobenzorex, du fenproporex et de la norpseudoéphédrine. Il recommandait le maintien des AMM, assorti d'un certain nombre de modifications en ce qui concerne les résumés des caractéristiques du produit relatif aux médicaments renfermant ces substances.

24 Dans son rapport d'évaluation du 18 juillet 1996, concernant l'ensemble des substances anorexigènes, le CSP a notamment expliqué, en substance, que l'étude internationale sur l'HPP (ci-après l'«étude IPPH»), qui avait fait l'objet d'un rapport daté du 7 mars 1995, avait établi l'existence d'un lien de causalité entre la prise d'anorexigènes et l'apparition d'HPP. Le risque d'HPP serait accru lorsque la durée de traitement excède trois mois. Le CSP a précisé que les cas rapportés montrent qu'«il
s'agit d'un effet de classe» concernant tous les anorexigènes. En ce qui concerne l'efficacité de ces substances, le CSP a relevé que la perte de poids obtenue après un traitement à court terme atteint 2 à 5 kg en moyenne, que l'efficacité à long terme n'a pas été établie et qu'une reprise de poids intervient immédiatement après l'interruption du traitement par médication. Dans ces conditions, il a estimé que le bilan bénéfices/risques présenté par les substances anorexigènes était favorable, sous
réserve de modifier le résumé des caractéristiques du produit en ce qui concerne les médicaments en cause.

25 Cette procédure a conduit à l'adoption de la décision du 9 décembre 1996 qui se fonde expressément sur l'article 14 de la directive 75/319. Conformément aux avis du CSP du 17 juillet 1996, la Commission enjoint aux États membres concernés de modifier certaines données cliniques figurant dans les résumés des caractéristiques du produit approuvés lors de l'octroi des AMM des médicaments en question. Elle prescrit de mentionner les données cliniques suivantes:

«Indications thérapeutiques:

Traitement adjuvant du régime alimentaire chez les patients atteints d'obésité dont l'indice de masse corporelle (IMC) est de 30 kg/m2 ou plus, qui n'ont pas répondu au régime amaigrissant adopté seul.

Remarque: Il n'a été démontré qu'une efficacité à court terme sur la réduction pondérale. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée significative en ce qui concerne les modifications de la morbidité ou de la mortalité.»

«Posologie et mode d'administration:

Il est recommandé que le traitement soit mené sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'obésité. [...]

Le traitement de l'obésité requiert une prise en charge globale incluant des mesures diététiques, médicales et psychothérapeutiques. [...]

La durée du traitement est de 4 à 6 semaines et ne doit pas dépasser trois mois.»

«Contre-indications:

- Hypertension artérielle pulmonaire.

- Hypertension artérielle sévère.

- Symptômes ou antécédents de maladie cardio-vasculaire ou vasculaire cérébrale.

- Symptômes ou antécédents de troubles psychiatriques, y compris l'anorexie mentale et la dépression.

- Propension aux abus médicamenteux, alcoolisme avéré.

- Enfants de moins de 12 ans.

Toute association médicamenteuse à un autre anorexigène à action centrale est contre-indiquée en raison du risque accru d'hypertension artérielle pulmonaire potentiellement fatale.»

«Mises en garde et précautions particulières d'emploi:

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire sévère, souvent fatale, ont été rapportés chez des patients ayant reçu des anorexigènes [de ce type]. Une étude épidémiologique a montré que la prise d'anorexigènes est [...] fortement liée à un risque accru de survenance de cet effet indésirable. Compte tenu de ce risque rare mais grave [...] l'indication thérapeutique et la durée du traitement doivent être soigneusement respectées [...]»

«Effets indésirables:

[...] l'hypertension artérielle pulmonaire [...] La survenue ou l'aggravation d'une dyspnée d'effort en est généralement le premier signe clinique et impose l'arrêt du traitement et des investigations en milieu spécialisé [...]

Effets sur le [système nerveux central]:

- L'utilisation prolongée de [ces substances] comporte un risque de tolérance pharmacologique (diminution de son efficacité), de pharmacodépendance et de syndrome de sevrage.

- Les réactions indésirables les plus couramment décrites sont les suivantes: réactions psychotiques ou psychoses, dépression, nervosité, agitation, troubles de sommeil et vertiges.

- Des convulsions ont été signalées.

Effets cardio-vasculaires:

- Les réactions les plus fréquentes sont à type de tachycardie, de palpitations, d'hypertension et de douleurs précordiales.

- Des accidents cardio-vasculaires ou vasculaires cérébraux ont été décrits en de rares occasions chez des patients traités par anorexigènes. Il s'agissait en particulier d'accident vasculaire cérébral, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et d'arrêt cardiaque.»

Décision C (2000) 453, concernant le retrait des AMM des médicaments qui contiennent de l'amfépramone, attaquée dans les affaires T-74/00, T-76/00 et T-141/00

26 Par lettre du 7 novembre 1997, le ministère des Affaires sociales, de la Santé publique et de l'Environnement belge a signalé au CSP plusieurs cas de dysfonctionnements de la valve cardiaque observés chez des patients traités avec des médicaments contenant de la fenfluramine, soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments contenant de la phentermine et de l'amfépramone. Une procédure au titre de l'article 15 bis de la directive 75/319 avait déjà été engagée, le 22 octobre 1997, en
ce qui concerne la fenfluramine et la dexfenfluramine. Le gouvernement belge demandait par conséquent l'ouverture d'une telle procédure, en ce qui concerne l'amfépramone et la phentermine.

27 Le 19 novembre 1997, le CSP a ouvert la procédure prévue à l'article 13 de la directive 75/319 en ce qui concerne l'amfépramone utilisée en monothérapie.

28 Du 12 au 14 mai 1998, le projet de premier rapport scientifique sur l'amfépramone (rapport Picon-Abadie) a été discuté au sein du groupe de travail «pharmacovigilance», composé d'experts nationaux dans le domaine de la pharmacovigilance et chargé de conseiller le CSP sur les questions relatives à la sécurité des médicaments (vigilance pharmacologique). Dans son rapport au CSP, ce groupe de travail conclut:

«[...] un lien de causalité entre la survenance de déficiences valvulaires cardiaques et l'usage d'amfépramone n'a pas pu être établi. Il résulte de la comparaison avec l'avis précédent du CSP que l'efficacité ne s'est pas modifiée. Le bilan bénéfices/risques des médicaments contenant de l'amfépramone reste inchangé.»

29 Le rapport Picon-Abadie, établi le 4 juin 1998, énonce:

«Il n'y a aucune preuve clinique, épidémiologique ou expérimentale d'un lien quelconque entre l'amfépramone et la survenance d'une déficience valvulaire cardiaque. [...] L'efficacité de l'amfépramone dans le traitement de l'obésité ne s'est pas modifiée [...]»

30 Par lettres du 27 juillet 1998, le CSP a invité les titulaires d'AMM de médicaments contenant de l'amfépramone et de la phentermine à présenter leurs observations notamment sur le bilan bénéfices/risques de ces médicaments, à la lumière de la «note for guidance on clinical investigation of drugs used in weight control» approuvée par le CSP en décembre 1997 et entrée en vigueur en juin 1998 (lignes directrices sur les études cliniques de médicaments utilisés dans le cadre du contrôle du poids,
ci-après les «lignes directrices du CSP»).

31 Au cours de sa réunion du 17 septembre 1998, le CSP a décidé de poursuivre les deux procédures relatives respectivement à l'amfépramone et à la phentermine de manière séparée, mais en même temps que la procédure ouverte le jour même en ce qui concerne notamment le clobenzorex, le fenproporex et la norpseudoéphrédine (voir, ci-après, point 62). Dans son rapport du 31 août 1999 concernant la phentermine (voir ci-après, point 55), le CSP motive cette décision par le fait que, d'une part, les
médicaments ne constituent que l'un des facteurs dans le traitement de l'obésité et que, d'autre part, toutes les substances considérées présentent les mêmes caractéristiques pharmacologiques et ont les mêmes indications.

32 Un nouveau rapport complétant le rapport Picon-Abadie a été établi en avril 1999 (rapport Castot-Fosset Martinetti-Saint-Raymond). Ce dernier conclut:

«[...] amfépramone ne répond pas aux critères d'une thérapie efficace dans le traitement de l'obésité. Eu égard aux risques en matière de tolérance et de dépendance physiologique, l'amfépramone peut uniquement être utilisée durant une période inférieure à trois mois, ce qui est incompatible avec les lignes directrices actuelles recommandant un traitement à long terme. En raison de l'absence d'efficacité thérapeutique et des risques liés à un traitement à long terme (au-delà de trois mois),
l'amfépramone présente un rapport bénéfices/risques négatif.»

33 Le 12 avril 1999, le Pr Winkler a communiqué aux membres du CSP un document de travail qui rappelle l'appréciation négative du bilan bénéfices/risques des substances considérées, faite dans les rapports d'évaluation établis pour l'amfépramone (susvisés), pour la phentermine (voir, ci-après, points 47 et suivants) et, également, pour le clobenzorex, le fenproporex et la norpseudoéphrédine (voir, ci-après, points 61 et suivants), et qui synthétise les observations orales des titulaires d'AMM
concernés. S'agissant en particulier de l'efficacité de ces substances, il ressort de ce document de travail que, dans le cadre d'une première question orale, ces derniers avaient été invités à fournir des données montrant que les substances considérées permettent d'obtenir soit une perte de poids à long terme, et par conséquent un bénéfice thérapeutique (à savoir une diminution de la morbidité ou de la mortalité ou une amélioration de la qualité de vie), soit une perte de poids à court terme
comportant des avantages à long terme dans le cadre d'un programme de traitement de l'obésité. Par ailleurs, dans ce document, le Pr Winkler réfute l'argument avancé par les titulaires des AMM, relatif à l'absence de développements nouveaux concernant la sécurité et l'efficacité des substances considérées. Il invoque l'évolution des critères d'appréciation, en se fondant sur les lignes directrices du CSP et sur les nouvelles lignes directrices nationales, pour affirmer qu'il existe désormais un
«consensus général» sur le fait que le traitement de l'obésité nécessite une perte de poids significative à long terme (pendant plus d'un an). Les médicaments contenant de telles substances ne seraient dès lors efficaces que s'ils peuvent être employés à long terme ou si leur emploi à court terme entraîne une perte de poids significative et durable. En outre, le Pr Winkler relève que la mise sur le marché de nouvelles substances pharmaceutiques, à savoir l'orlistat et la sibutramine, apparemment
appropriées pour un traitement à long terme, confirme que le domaine des anorexigènes s'est modifié en quelques années. Enfin, il conteste la pertinence de deux nouvelles études, l'«étude Trenker» relative à l'amfépramone réalisée par le Pr Rottiers (1999) et l'étude réalisée par le Pr Caterson et autres en ce qui concerne la phentermine, visant à démontrer l'efficacité à long terme de ces substances.

34 Le 22 avril 1999, le CSP a rendu son avis (CPMP/969/99) sur l'évaluation scientifique des médicaments contenant de l'amfépramone et a recommandé le retrait des AMM de ces médicaments.

35 Les requérantes ont formé des recours administratifs devant le CSP contre cet avis, en vertu de l'article 13, paragraphe 4, deuxième phrase, de la directive 75/319.

36 Dans leur rapport du 17 août 1999 concernant l'amfépramone, le rapporteur et le corapporteur dans la procédure de recours, les Prs Garattini et de Andres-Trelles, ont recommandé le retrait, du marché, des médicaments contenant de l'amfépramone. Ils soulignaient notamment que des risques très élevés peuvent être acceptés lorsqu'ils sont compensés par des bénéfices. Si le bénéfice attendu est quasi insignifiant aucun niveau de risque potentiellement important ne saurait être admis.

37 Le 27 août 1999, les requérantes ont proposé de procéder à des essais cliniques supplémentaires en ce qui concerne l'amfépramone.

38 Dans son avis final du 31 août 1999 (CPMP/2163/99), le CSP a rejeté les recours des requérantes en recommandant, sur la base d'une analyse du bilan bénéfices/risques, de retirer les AMM des médicaments contenant de l'amfépramone.

39 Dans ses conclusions scientifiques annexées à cet avis, le CSP constate:

«Une efficacité thérapeutique dans le traitement de l'obésité nécessite une perte de poids significative et durable (pendant une durée d'au moins une année). Cette observation fondée sur une accumulation de connaissances scientifiques acquises au fil des années figure dans les recommandations médicales en vigueur. Elle est reflétée par exemple dans [les lignes directrices du CSP], dans la ligne directrice écossaise (novembre 1996), dans une ligne directrice du Royal College of Physicians (1998) et
dans une autre de l'American Society for Clinical Nutrition (1998).»

40 Le CSP relève que, selon la plupart des études disponibles sur l'amfépramone, cette substance, associée à un régime alimentaire hypocalorique, induit une perte de poids plus importante que le placebo. Toutefois, son effet moyen serait modeste, n'excédant jamais 5,1 kg quelle que soit la durée du traitement. Par ailleurs, aucun effet spécifique sur des facteurs de risque connus de l'obésité n'aurait été démontré. De plus, la reprise du poids serait rapide après l'interruption du traitement et
aucune étude contrôlée ne prouverait qu'un effet limité à court terme apporte un bénéfice clinique dans le cadre d'un programme de traitement de l'obésité. Quant à l'«étude Trenker» relative à l'amfépramone, elle ne démontrerait pas l'efficacité d'un traitement à l'amfépramone pendant douze mois compte tenu, d'une part, du nombre réduit de patients inclus (29 dans le groupe amfépramone), du taux de sorties d'essais élevé (25 %) et des groupes déséquilibrés et, d'autre part, de la perte de poids
modeste. Le CSP conclut:

«En ce qui concerne l'efficacité, bien que l'obésité soit considérée à l'heure actuelle comme une affection chronique et que son traitement doive être envisagé comme une stratégie à long terme, l'amfépramone ne semble produire que des pertes de poids modestes et à court terme, dont la pertinence est incertaine et non démontrée pour le devenir de cette affection. Son efficacité à long terme n'a pas été prouvée.»

41 Pour ce qui est de la sécurité de cette substance, le CSP rappelle pour l'essentiel les effets indésirables déjà pris en considération dans la décision du 9 décembre 1996.

42 En ce qui concerne en particulier le risque d'HPP, il rappelle que, dans ses avis du 17 juillet 1996 (voir, ci-dessus, points 23 et 24), il s'était fondé sur l'étude IPPH pour conclure que le risque d'apparition d'une HPP peut être dû à un effet de classe des substances de type amphétaminique. Toutefois, des données publiées ultérieurement auraient montré que cette étude n'était pas concluante à cet égard. Relevant que «plusieurs cas d'hypertension artérielle pulmonaire primitive associée à
l'amfépramone ont été rapportés dans le cadre de la notification spontanée», il constate:

«[...] en l'absence de preuves épidémiologiques plus formelles, la possibilité d'un risque accru [d'hypertension artérielle pulmonaire] en association à l'amfépramone ne peut être ni confirmée ni infirmée à l'heure actuelle.»

43 Enfin, après avoir indiqué que 25 cas de valvulopathies cardiaques en relation avec la prise d'amfépramone, essentiellement en association avec la fenfluramine ou la dexfenfluramine, ont été notifiés spontanément, il conclut:

«Il semblerait que l'utilisation de l'amfépramone en monothérapie n'augmente pas le risque de valvulopathies cardiaques, mais, comme c'est souvent le cas en l'absence d'études épidémiologiques spécifiques, cette possibilité ne peut être catégoriquement exclue.»

44 Quant au bilan bénéfices/risques, le CSP estime que, «à partir des preuves disponibles sur l'efficacité [de l'amfépramone], il n'est plus possible de considérer que l'amfépramone [a] une efficacité thérapeutique dans le traitement de l'obésité ni (en conséquence) que son rapport bénéfices/risques [est] positif».

45 Dans une opinion divergente annexée à l'avis final du CSP du 31 août 1999, quatre membres de ce comité, le Pr Hildebrandt, le Dr Haase, le Pr Odlind et le Dr Sjöberg, se sont prononcés en faveur de la suspension plutôt que du retrait des AMM des médicaments contenant de l'amfépramone, compte tenu du fait que «l'obésité représente un problème de santé significatif». Soulignant, d'une part, l'absence de préoccupations sérieuses nouvelles concernant la sécurité, depuis l'avis du CSP du 17 juillet
1996, et, d'autre part, l'absence de données relatives à l'efficacité à long terme de l'amfépramone, ils invoquent en particulier la nécessité, eu égard aux «lignes directrices récentes en matière de traitement de l'obésité», de procéder à des essais cliniques, afin de rassembler des données à long terme (durant une période supérieure à un an) relatives à l'efficacité et à la sécurité de la substance en cause.

46 Le 9 mars 2000, la Commission a arrêté la décision attaquée C (2000) 453.

Décision C (2000) 452, concernant le retrait des AMM des médicaments qui contiennent de la phentermine, attaquée dans les affaires T-132/00 et T-137/00

47 Le 19 novembre 1997, le CSP a ouvert la procédure prévue à l'article 13 de la directive 75/319, en ce qui concerne la phentermine utilisée en monothérapie, à la suite de sa saisine par le ministère des Affaires sociales, de la Santé publique et de l'Environnement belge (voir, ci-dessus, point 26).

48 Dans son rapport concernant la phentermine établi lors de sa réunion qui a eu lieu du 12 au 14 mai 1998, au cours de laquelle le corapporteur, le Pr Hildebrandt, a présenté son projet de rapport scientifique, le groupe de travail «pharmacovigilance» conclut, comme pour l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 28), que l'évaluation de l'efficacité de cette substance ne s'était pas modifiée depuis l'avis du CSP du 17 juillet 1996.

49 Dans son rapport scientifique définitif sur la phentermine du 12 avril 1999, le corapporteur conclut que cette substance présente un bilan bénéfices/risques «non satisfaisant». S'agissant des bénéfices, il relève que l'efficacité de la phentermine comme traitement adjuvant de l'obésité a été démontrée dans un petit nombre d'études incluant un nombre relativement faible de patients et ne répondant plus aux critères actuels. La perte de poids obtenue serait modeste et il n'existerait pas de données
relatives aux effets à long terme de la phentermine et, a fortiori, au maintien de la réduction pondérale. La plupart des conditions de base requises dans les lignes directrices du CSP ne seraient donc pas remplies.

50 À la même date, le document de travail établi par le Pr Winkler, susvisé (point 33), a été communiqué aux membres du CSP.

51 Dans son avis du 22 avril 1999 concernant la phentermine (CPMP/968/99), le CSP a recommandé le retrait des AMM des médicaments contenant cette substance. Les requérantes ont formé un recours administratif devant le CSP contre cet avis.

52 Par lettre du 13 août 1999, les titulaires d'AMM de médicaments contenant de la phentermine ont également proposé de procéder à des essais cliniques concernant l'efficacité à long terme de cette substance.

53 Dans leur rapport du 17 août 1999 concernant la phentermine, le rapporteur et le corapporteur dans la procédure de recours, les Prs Garattini et de Andres-Trelles, préconisent de recommander le retrait de ces AMM. Ils font notamment observer que la meilleure preuve disponible de l'efficacité de la phentermine au cours d'une utilisation à long terme (mais durant 36 semaines seulement) était fournie par le rapport du Dr Munro et autres, de 1968. Toutefois, selon cette étude, la perte de poids
serait inférieure à 10 % du poids initial, concernerait uniquement un faible pourcentage des patients et tendrait à diminuer avec la durée du traitement. De plus, la reprise de poids à la fin du traitement pourrait aller au-delà du poids initial. Il n'existerait pas d'études portant sur un traitement supérieur à 36 semaines. Les résultats disponibles ne constitueraient pas une preuve suffisante de l'efficacité à long terme de la phentermine.

54 Le 31 août 1999, le CSP a émis son avis final concernant la phentermine, dans lequel il recommande de retirer les AMM des médicaments contenant cette substance au motif qu'elle présente un bilan bénéfices/risques défavorable. Il se fonde, pour l'essentiel, sur les mêmes motifs que ceux formulés dans son avis final concernant l'amfépramone (voir, ci-dessus, points 39 à 44). Ces deux avis ont donné lieu à des opinions divergentes similaires (voir, ci-dessus, point 45).

55 Dans ses conclusions scientifiques annexées à son avis final concernant la phentermine, ainsi que dans son rapport du 31 août 1999 concernant cette substance, le CSP rappelle d'abord pour l'essentiel que, selon les lignes directrices les plus récentes, l'efficacité thérapeutique présuppose une perte de poids significative et durable (pendant une durée d'au moins une année). En ce qui concerne plus spécialement la phentermine, il précise que, selon un certain nombre d'études à court terme, «la
phentermine ne permet d'obtenir qu'une légère perte de poids». Par ailleurs, aucune étude ne serait disponible en ce qui concerne les effets de la phentermine sur les facteurs de risque de l'obésité. La nouvelle étude invoquée par certains titulaires d'AMM n'apporterait aucune information supplémentaire pertinente. De plus, la reprise du poids serait rapide après l'interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouve qu'un effet limité à court terme apporte un bénéfice clinique dans le
cadre d'un programme de traitement de l'obésité. Le CSP conclut dès lors à l'absence d'efficacité de la phentermine, dans des termes analogues à ceux employés en ce qui concerne l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 40, in fine).

56 Pour ce qui est de la sécurité, le CSP rappelle également les effets indésirables des substances considérées, déjà pris en considération par la Commission dans sa décision du 9 décembre 1996.

57 Toutefois, en ce qui concerne le risque d'HPP, le CSP admet que la phentermine ne faisait pas partie des substances examinées dans l'étude IPPH, sur laquelle il s'était fondé dans son avis du 17 juillet 1996, et que «par conséquent une preuve formelle provenant d'études épidémiologiques fait défaut». Relevant que plusieurs cas associés à la phentermine ont été rapportés, il suggère que, à défaut de preuve de l'absence d'association entre la phentermine et cette affection, «la possibilité d'un
risque accru [d'HPP] ne peut être exclue».

58 En ce qui concerne le risque de valvulopathie cardiaque, le CSP relève que la Food and Drug Administration (agence américaine de l'alimentation et du médicament, ci-après la «FDA») a communiqué, en 1997, de nombreux cas de valvulopathies cardiaques chez des patients recevant une association de fenfluramine et de phentermine, puis cinq cas de valvulopathie cardiaque associés à la phentermine utilisée en monothérapie. Dans deux cas, la durée du traitement était inférieure à trois mois. Dans l'Union
européenne, seuls dix cas, en Belgique, liés à une association de phentermine et d'autres anorexigènes, auraient été signalés aux systèmes de pharmacovigilance. Le CSP en déduit que, «même s'il n'existe pas suffisamment de preuves pour affirmer que la phentermine augmente le risque de valvulopathies cardiaques, une telle hypothèse ne peut être exclue pour le moment».

59 Le CSP conclut, comme pour l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 44), que la phentermine présente un bilan bénéfices/risques défavorable, en raison de son absence d'efficacité.

60 Le 9 mars 2000, la Commission a arrêté la décision attaquée C (2000) 452.

Décision C (2000) 608, concernant le retrait des AMM des médicaments qui contiennent notamment du clobenzorex, du fenproporex et de la norpseudoéphédrine, attaquée dans les affaires T-83/00, T-84/00 et T-85/00

61 Dans sa lettre au CSP du 31 août 1998, faisant suite à la saisine de ce comité en ce qui concerne la phentermine et l'amfépramone, susvisée (point 26), le ministère du Travail, de la Santé et des Affaires sociales autrichien a relevé que le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mazindol, le méfénorex, la norpseudoéphédrine, la phenmétrazine, la phendimétrazine et la propylhexédrine appartiennent au même groupe d'anorexigènes apparentés à l'amphétamine. Il a ajouté qu'il était probable
que toutes ces substances présentent les mêmes propriétés ainsi que les mêmes effets secondaires, et a demandé au CSP d'émettre un avis motivé, au titre de l'article 15 bis de la directive 75/319, en ce qui concerne l'ensemble des médicaments contenant ces substances. Il faisait observer que les développements récents concernant l'efficacité des anorexigènes, à savoir des décisions du CSP relatives à de nouveaux médicaments anti-obésité, les lignes directrices du CSP et les déficiences valvulaires
cardiaques signalées par le gouvernement belge, justifiaient une réévaluation du bilan bénéfices/risques de ces substances.

62 Le 17 septembre 1998, le CSP a ouvert la procédure prévue à l'article 13 de la directive 75/319, en ce qui concerne les substances visées par la demande autrichienne.

63 Le rapporteur et les corapporteurs ont présenté leurs rapports scientifiques d'évaluation concernant ces substances. Le 12 avril 1999, le document de travail établi par le Pr Winkler, susvisé (point 33), a été communiqué aux membres du CSP.

64 Le 22 avril 1999, le CSP a rendu un avis sur les substances considérées dans lequel il recommande le retrait des AMM des médicaments renfermant de telles substances. Les requérantes ont formé un recours administratif devant le CSP contre cet avis.

65 Le 27 août 1999, les requérantes ont proposé de procéder à des essais cliniques supplémentaires, en conformité avec la «ligne directrice la plus récente du CSP».

66 Dans son avis final du 31 août 1999 (CPMP/2164/99), le CSP rejette les recours des requérantes, en recommandant, sur la base d'une analyse du bilan bénéfices/risques, de retirer les AMM des médicaments contenant notamment du clobenzorex, du fenproporex et de la norpseudoéphédrine. Cet avis a fait l'objet d'une opinion divergente analogue à celles annexées aux avis concernant respectivement l'amfépramone et la phentermine (voir, ci-dessus, point 45).

67 Dans ses conclusions scientifiques annexées à cet avis, le CSP rappelle en substance, dans les mêmes termes que dans ses avis concernant l'amfépramone et la phentermine (voir, ci-dessus, points 39 et 55), que, selon les lignes directrices les plus récentes, l'efficacité thérapeutique dans le traitement de l'obésité suppose une perte de poids significative et durable, pendant une période d'une année au moins.

68 Il relève qu'il y a très peu d'études en double aveugle avec placebo démontrant que les substances de type amphétaminique permettent d'obtenir une perte de poids au moins durant une courte période et de manière limitée. L'administration de doses plus élevées induirait une réduction pondérale plus prononcée, mais s'accompagnerait toutefois d'effets indésirables significatifs. En l'espace de quelques semaines de traitement, on assisterait au développement d'une tolérance pharmacologique. De plus,
la reprise du poids serait rapide après l'interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouverait qu'un effet limité à court terme apporte un bénéfice clinique dans le cadre d'un traitement de l'obésité. Par ailleurs, en raison du risque de dépendance associé aux substances examinées, aucune étude n'aurait pu être réalisée pour déterminer si ces substances induisent, au-delà de trois mois, une réduction pondérale à long terme. Le CSP conclut que, en l'état actuel des connaissances
scientifiques et des «recommandations médicales» en matière de traitement de l'obésité, l'effet thérapeutique des substances examinées fait défaut lorsqu'elles sont utilisées durant une période maximale de trois mois. Comme une prescription au-delà d'une telle période ne saurait être admise, l'utilisation à long terme de ces substances n'est pas pertinente.

69 Pour ce qui est de la sécurité, le CSP rappelle les effets indésirables des substances considérées déjà relevés dans la décision du 9 décembre 1996.

70 En ce qui concerne plus spécialement le risque d'HPP, le CSP relève, comme pour l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 42), que, selon des données publiées ultérieurement, l'étude IPPH, sur laquelle il s'était fondé dans son avis du 17 juillet 1996 pour conclure à l'existence d'un tel risque, n'était pas concluante à cet égard. En ce qui concerne ce risque, il énonce:

«[...] compte tenu des informations provenant de la notification spontanée, et en raison de l'absence de preuves épidémiologiques plus formelles, le CSP a conclu qu'on ne peut exclure à l'heure actuelle la possibilité d'un risque accru d'HPP associée à ces principes actifs.»

71 Enfin, pour ce qui est du risque de valvulopathie cardiaque, le CSP affirme qu'aucun cas n'a été rapporté en ce qui concerne les substances examinées dans l'avis. Il constate qu'à l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve d'un lien entre des valvulopathies cardiaques et l'administration de ces substances.

72 Le CSP conclut, comme pour l'amfépramone et la phentermine, que les substances évaluées présentent un rapport bénéfices/risques défavorable, en raison de leur absence d'efficacité (voir, ci-dessus, point 44).

73 Le 9 mars 2000, la Commission a arrêté la décision C (2000) 608.

Procédure

74 Par requêtes déposées au greffe du Tribunal respectivement le 30 mars, les 3 et 6 avril et les 17, 22 et 25 mai 2000, les requérantes ont formé les présents recours.

75 Par actes séparés, déposés au greffe du Tribunal le même jour que les demandes principales, elles ont présenté huit demandes de sursis à l'exécution des trois décisions attaquées.

76 Par ordonnance du 28 juin 2000, Artegodan/Commission (T-74/00 R, Rec. p. II-2583), le président du Tribunal a ordonné le sursis à l'exécution de la décision C (2000) 453 en ce qui concerne la partie requérante Artegodan. Aucun pourvoi n'a été introduit contre cette ordonnance.

77 Par ordonnance du 19 octobre 2000, Trenker/Commission (T-141/00 R, Rec. p. II-3313), et par six autres ordonnances du 31 octobre 2000, Bruno Farmaceutici e.a./Commission (T-76/00 R, Rec. p. II-3557), Schuck/Commission (T-83/00 R II, Rec. p. II-3585), Roussel et Roussel Diamant/Commission (T-84/00 R, Rec. p. II-3591), Roussel et Roussel Iberica/Commission (T-85/00 R, Rec. p. II-3613), Gerot Pharmazeutika/Commission (T-132/00 R, Rec. p. II-3635), Cambridge Healthcare Supplies/Commission (T-137/00
R, Rec. p. II-3653), le président du Tribunal a également ordonné le sursis à l'exécution des trois décisions attaquées en ce qui concerne les parties requérantes. Ces sept ordonnances ont fait l'objet de pourvois formés par la Commission. Par ordonnances du 11 avril 2001, Commission/Trenker [C-459/00 P(R), Rec. p. I-2823], Commission/Cambridge Healthcare Supplies [C-471/00 P(R), Rec. p. I-2865], Commission/Bruno Farmaceutici e.a. [C-474/00 P(R), Rec. p. I-2909], Commission/Schuck [C-476/00 P(R),
Rec. p. I-2995], Commission/Roussel et Roussel Diamant [C-477/00 P(R), Rec. p. I-3037], Commission/Roussel et Roussel Iberica [C-478/00 P(R), Rec. p. I-3079], et Commission/Gerot Pharmazeutica, [C-479/00 P(R), Rec. p. I-3121], le président de la Cour a annulé ces ordonnances du Tribunal et a rejeté les demandes en référé.

78 Dans l'affaire Artegodan/Commission (T-74/00 R), la Commission a sollicité, par demande enregistrée au greffe du Tribunal le 20 avril 2001, le retrait, au titre de l'article 108 du règlement de procédure du Tribunal, de l'ordonnance du président du Tribunal du 28 juin 2000, susvisée. Par ordonnance du 5 septembre 2001 (Rec. p. II-2367), le président du Tribunal a rejeté cette demande. Le 13 novembre 2001, la Commission a formé un pourvoi contre cette ordonnance. Par ordonnance du 14 février 2002,
Commission/Artegodan [C-440/01 P(R), Rec. p. I-1489], la Cour a annulé cette ordonnance du 5 septembre 2001 et a rapporté l'ordonnance du 28 juin 2000, susvisée, mettant ainsi fin au sursis à l'exécution de la décision attaquée [C (2000) 453] en ce qui concerne Artegodan.

79 La requérante dans l'affaire T-141/00 avait demandé, dans la requête, la jonction de cette affaire et de l'affaire T-76/00. Par ordonnance du 23 juillet 2001, le président de la deuxième chambre a ordonné, après avoir entendu l'ensemble des parties, la jonction, aux fins de la procédure orale et de l'arrêt, des affaires T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 et T-141/00.

80 Par décision du 14 mars 2002, le Tribunal a renvoyé les affaires devant la deuxième chambre élargie, conformément à l'article 51, paragraphe 1, de son règlement de procédure.

81 Par ordonnance du 25 avril 2002, le président de la deuxième chambre élargie a ordonné, après avoir entendu l'ensemble des parties, la jonction des affaires susmentionnées et de l'affaire T-147/00, aux fins de la procédure orale.

82 Sur rapport du juge rapporteur, le Tribunal (deuxième chambre élargie) a ouvert la procédure orale. Dans le cadre des mesures d'organisation de la procédure, les parties ont été invitées à répondre à certaines questions écrites du Tribunal et à produire certains documents. Elles ont déféré à ces demandes.

83 Les parties ont été entendues en leurs plaidoiries et en leurs réponses aux questions du Tribunal lors de l'audience qui s'est déroulée les 7 et 8 mai 2002. Au cours de cette audience, les experts assistant les parties ont également été entendus, notamment à la demande de celles-ci.

Conclusions des parties

84 Dans l'affaire T-74/00, la requérante conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 453 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose en son article 1er, en relation avec son annexe I, à la République fédérale d'Allemagne de retirer l'AMM du médicament «Tenuate Retard», contenant de l'amfépramone, commercialisé par la requérante;